Cestou do srdce Ameriky sleduje Nick Knowles úctyhodný tok řeky Mississippi, od Minneapolis na severu až po jižanské město New Orleans. Nick se drží "Velké vodní cesty", která doprovází Mississippi téměř po celé její délce, a přitom se seznamuje s tragickými dějinami řeky, dozvídá se, jak je spojená s otroctvím v USA a jakou hrála roli v boji za občanská práva přibližně o sto let později.